医脉通导读
针对共病糖尿病的精神分裂症患者，氯氮平治疗总体上并未造成代谢指标的显著恶化，反而带来了血糖控制的改善及血压的下降，且并未诱发新的糖尿病相关并发症，如酮症酸中毒、肾功能损害及神经病变。
作者推测，患者在使用氯氮平后的空腹血糖水平改善可能与用药依从性升高，以及精神症状显著减轻所带来的生活方式变化有关，而血压下降则可能是氯氮平的副作用之一。
作者认为，氯氮平有望安全地应用于共病糖尿病的精神分裂症患者，而医生不应仅仅因为患者共病糖尿病就将氯氮平束之高阁。然而，如果考虑使用氯氮平，则必须开展密切的监测。
氯氮平是治疗难治性精神分裂症（TRS）的金标准，但其临床使用受到了一系列不良反应的限制；例如，氯氮平被视为代谢副作用最严重的抗精神病药之一。针对存在代谢异常的精神分裂症患者，很多医生倾向于避免使用氯氮平，这也进一步加剧了该药使用延迟的现象。
然而有数据显示，使用氯氮平的精神分裂症患者死亡率反而更低；即便是已共病糖尿病的精神分裂症患者，若谨慎评估现有证据，氯氮平与这一人群不良转归的相关性也并不明确。有研究者认为，医生不应单纯基于主观感觉而拒绝针对这些患者使用氯氮平。因此，有必要拓展既往的研究发现，以指导临床实践。
研究简介
在这一背景下，一组印度研究者开展了一项回顾性研究，旨在评估精神分裂症共病糖尿病患者使用氯氮平后的躯体及精神转归。该研究发表于最新一期J Clin Psychopharmacol.。
简言之，本项研究的数据来自另一项规模更大的纵向研究，后者旨在探讨患者使用氯氮平后代谢指标的变化，大部分受试者罹患TRS，入组后每3-6个月规律接受代谢指标监测。其中，一小部分患者在氯氮平治疗开始前已被诊断为糖尿病，包括2型及1型糖尿病，本项研究即针对这一亚组患者的转归进行了分析，平均随访16个月，中位时长11个月。
研究结果
467名拥有完整病历资料的患者中，有28人在启动氯氮平治疗前即被诊断为糖尿病，进而被纳入本项分析。其中，8人在计划使用氯氮平前的检查中首次诊断糖尿病。
这28名患者中，女性15人，6人有糖尿病家族史，4人共病高血压，平均体重指数（BMI）28.44（6.19）kg/m2；26人罹患2型糖尿病，2人罹患1型糖尿病；20名患者仅使用口服降糖药物，少数患者需单用或联用胰岛素。
全部28名患者在使用氯氮平前均存在严重的阳性症状，既往至少接受过两轮抗精神病药足量治疗效果不佳，社会职业功能损害显著。大部分患者至少接受过一轮奥氮平（78.6%）及利培酮（75%）单药治疗，三分之一（35.7%）的患者曾抗精神病药，超过三分之二（71.4%）的患者在病房开始氯氮平治疗。
代谢指标
氯氮平治疗开始后及整个随访过程中，28名患者无一出现新的糖尿病相关并发症，包括酮症酸中毒、肾功能损害、神经病变等。
如上所述，8名患者在启动氯氮平治疗前的筛查中诊断糖尿病，需同时启动降糖治疗；12名患者在开始氯氮平治疗的时间点上血糖不稳，需要对降糖药物进行调整。然而，血糖水平一旦稳定，绝大部分患者（仅2人例外）即不需要对降糖药物进行调整。除2名患者外，其他患者的血糖水平均处于可接受范围内。
氯氮平治疗前后，28名患者代谢指标分布及变化情况见表1和表2。总体而言，患者的代谢指标并无明显恶化，部分指标呈改善趋势。只有1名患者在开始氯氮平治疗后额外需要使用降压药，2名患者额外需要使用阿托伐他汀。此时氯氮平的剂量为202.67（123.19）mg/d。
表1 氯氮平治疗前后，受试者的代谢指标分布（Grover S, et al. 2020）
表2 氯氮平治疗前后，受试者代谢指标的变化情况（Grover S, et al. 2020）
精神症状
就整个样本而言，患者在开始氯氮平治疗前病情严重，临床总体印象（CGI）平均得分6.53（SD, 0.57），几乎所有患者均被分类为「非常严重」或「极其严重」。随访期间，CGI平均得分下降至3.57（SD, 1.03），病情改善有统计学意义（P < 0.001），见表3及表4。
表3 氯氮平治疗前后，受试者的病情严重度分布（基于CGI, Grover S, et al. 2020）
表4 氯氮平治疗前后，受试者的病情严重度变化情况（基于CGI, Grover S, et al. 2020）
结论
本项回顾性研究显示，针对共病糖尿病的精神分裂症患者，氯氮平治疗总体上并未造成代谢指标的显著恶化，反而改善了患者的血糖控制，还带来了血压的下降。氯氮平并未诱发新的糖尿病相关并发症，如酮症酸中毒、肾功能损害及肾病。
作者认为，患者空腹血糖水平的改善可能与用药依从性升高，以及精神症状显著减轻所带来的生活方式变化有关，而血压下降则可能是氯氮平的副作用之一。此外，大部分患者的HbA1c及精神症状也较前改善。
尽管存在某些局限性，如样本量较小、随访时间较短等，但基于现有信息可以推测，氯氮平或可安全地应用于共病糖尿病的精神分裂症患者；换言之，医生不应仅仅因为患者共病糖尿病，就将氯氮平束之高阁。然而，如果考虑使用氯氮平，则必须开展密切的监测。
并且，本项研究也强调了针对使用抗精神病药患者开展代谢监测的必要性，且不单纯局限于使用氯氮平——本项研究中，有四分之一的患者在使用氯氮平前的筛查中首次诊断出糖尿病。
文献索引：Grover S, Verma M, Chakrabarti S. Safety of Use of Clozapine in Patients With Schizophrenia With Comorbid Diabetes Mellitus. J Clin Psychopharmacol. 2020;40(3):276–282. doi:10.1097/JCP.0000000000001192